「科学家也是凡人,一样会名利薰心、耍些手段…」从青蒿素的诞生

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大器晚成的青蒿素

20世纪的60年代初,全球疟疾流行方兴未艾。在疟疾盛行的中南半岛越南,美军介入越战(1965—1973),交战的美越双方皆深受疟疾之害。拥有抗疟特效药,成为决定美越两军胜负的关键因素。为了开发新的抗疟药物,美国不惜投入大量人力物力财力,从二十多万种化合物中筛选出一些具有抗疟潜力的候选药物,但最终找到几种的抗疟新药,也是昙花一现,经不起疟疾抗药性的考验。

当时在中南半岛,疟疾对氯奎宁(chloroquine)普遍已产生抗药性,而奎宁(quinine)获得不易,使北越势必求助于中国。1967年,中国大陆文化大革命如火如荼,全国所有的科学研究工作都停顿瘫痪。

但毛泽东与周恩来启动援外备战的紧急军事科学研究任务,汇集全中国的科技力量,目的是开发抗疟新药。因为是在于北京召开全国疟疾防治研究会议,故以五二三作为当时开发疟疾新药任务的代号。

在执行代号五二三任务的十多年中,这史无前例的全中国大规模合作研究中,共有来自中国大陆各研究单位超过五百多位的科技研究人员参加,有一万多个化合物被合成,有四万多种中草药样本经过筛检,最后,在六百多种与抗疟有关的中草药中,测试了一千多种具有抗疟潜力的化合物,流传中国古籍千年的抗疟青蒿(Artemisa annua),终于为现代实证医学所印证,抗疟新药青蒿素(qinghaosu/artemisnine)的诞生是中医科学化最令人鼓舞的突破。

2011年,参与开发青蒿素新药有功之一的药学家屠呦呦女士荣获美国拉斯克(Lasker)奖,此奖对学术成就之肯定可媲美诺贝尔奖。然而,如同诺贝尔奖,亦有遗珠之憾。屠女士之获奖也备受议论,从所引发的争议中,不难看出青蒿素发现过程的斗争情结,虽然当年参与的研究人员大多垂垂老矣或已不在人世,但青蒿素之发现却因屠女士获奖而再度余波荡漾。

科学家也是凡人,一样会名利薰心,学术竞争,耍些手段,中外皆然。

毕竟这是学术论剑,无关品德高尚或做人是否厚道。

获奖最大的争议是屠呦呦既不是最先发现青蒿萃取物有抗疟作用的人,也不是首先将抗疟有效单体分离出来的人,与她共事的同事认为这些研究成果根本不是在她指导下获得的。

况且屠女士为人孤僻,将青蒿素研究这个议题视为禁脔,不许别人碰这个研究。不要说其他单位,就是同单位的人也多对她不满。最后把功劳全归给她一人,不但不公平且不合理,更与历史事实不符。

青蒿是属菊科的一年生草本植物,常见于中国南北各地。

西元前二世纪,中国先秦医方书《五十二病方》早有青蒿之记载;西元340年,葛洪(东晋,283—343) 在所着的中医方剂《肘后备急方》一书中,首度叙述青蒿抗疟之功能;明李时珍的《本草纲目》也提及它能治疟疾寒热。青蒿萃取物中至少含有七种结晶化合物,但只有一种结晶是青蒿素,只有确定有临床治疗效果才能证实其抗疟作用。然而,白色结晶的青蒿素到底是谁先分离出来的,却颇有争议。

依屠女士的说法,1971年下半年,她读到《肘后备急方》之〈治寒热诸疟方〉中的记载:「青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。」而受到启发,怀疑高温可能破坏青蒿抗疟的有效成分,于是决定将原本以乙醇萃取的方法改为以沸点较乙醇低的乙醚萃取法。

同年十月初,终于成功地从青蒿萃取出中性化合物,在动物疟疾(鼠疟及猴疟)实验中可见对疟原虫有百分之百的清除率。屠女士用乙醚取代乙醇萃取青蒿素这一步骤,至今被认为是当时发现青蒿粗萃取物的关键所在,儘管当时的粗萃取物根本不是纯化的白色结晶青蒿素,但此关键步骤对于发现青蒿素的抗疟作用和对青蒿素做更深入的探讨都至关重要。或许可以这幺说:屠呦呦先推开了青蒿素的一道门缝,其他人合力将大门打开。

然而,屠女士为了强调她自己在参与青蒿素研究过程中的原创性与主导性,竟刻意误导不知情读者以为她是第一个分离出抗疟有效单体青蒿素,且在她的中文专题着作(monograph)《青蒿及青蒿素类药》中,引用与他人共同作者之论文时,故意删除其他作者或改写将她自己变成唯一的作者。

这些不诚实的举动,白纸黑字难逃读者的检验。众所皆知,参与青蒿素研究工作所涉及的单位和人太多,屠女士可能曾经参加过其中的部分工作,但可以确定的是她一个人不可能完成任何一篇论文的全部工作。

「科学家也是凡人,一样会名利薰心、耍些手段…」从青蒿素的诞生
1950年代,在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦(右)与老师楼之岑副教授一起研究中药。Photo Credit: corbis/达志影像

在发现青蒿素前后,中国还没有建立专利制度。

自1977年开始,青蒿素的研究成果陆续在国内外杂誌或国际会议上发表,由于缺少知识产权保护,研究成果只好无条件贡献给全世界。青蒿素可以迅速杀死年轻的疟原虫,使血液中的疟原虫快速降低,但不易杀死成熟的疟原虫,故青蒿素用于疟疾之治疗,必须合併使用其他抗疟药物,才能将疟疾根治。

若单独使用青蒿素治疗疟疾,不但容易复发也会诱导抗药性产生。青蒿素组合疗法 (artemisinin-combination therapy, ACT)是目前世界卫生组织推荐的疟疾标準疗法,其中常用的口服第一线治疗用药Winthrop® (artesunate +amodiaquine) 及第二线治疗用药Coartem® (artemether+ lumefantrine) 的专利都是西方药厂所拥有。中国直到才开始实施专利制度,后续许多有关的青蒿素研究成果才有专利的保护。

青蒿素神奇的抗疟作用机制在于其具有过氧化物的结构。疟原虫侵入红血球,分解血红素,释出大量的铁可催化青蒿素,使过氧键裂解,产生自由基。自由基攻击疟原虫蛋白,形成共价键,疟原虫蛋白质被氧化失去功能,使疟原虫死亡。

这种全新的抗疟作用,与奎宁杀死疟原虫的机制完全不同,因此能有效地对付已经对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫。不幸的是,在中南半岛柬埔寨的疟原虫对青蒿素已产生抗药性。如果失去青蒿素这张抗疟王牌,未来疟疾之清除将更困难。

活化的青蒿素产生自由基将疟原虫杀死,这个独特的杀虫机制扩大了药物研究的领域。除了应用于其他寄生虫病(如血吸虫病)治疗之研究外,青蒿素亦具有免疫抑制作用,在抗肿瘤及治疗自体免疫疾病方面的潜力,让大家拭目以待。

书籍介绍

《蚊之色变》,二鱼文化出版

作者:萧孟芳

作者萧孟芳博士结合研究与医生实务专业,和非洲进行「蚊子外交」的心路历程,以科学实验破解坊间黑心驱蚊商品的不实功效,传授正确科普知识。

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  • 2020/06/11
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